天正15年（1587）、豐臣秀吉任命佐佐成政為肥後國的國主。但是，後來發生了國眾起義，佐佐成政倒臺。後來，加藤正清控制縣北及葦北的9郡25萬石，小西行長控制縣南的3郡24萬石。

　　球磨一直以來都是相良氏在控制，天草則從天草五人眾經過小西、加藤、唐津城主寺澤等幾易領主，幾經變遷，在明治維新前由天領領主控制。

　　清正的子忠廣時，接收了加藤氏被沒收的財產的細川忠利，於寬永9年（1632）從小倉進入肥後，成為擁有肥後54萬石的領主。細川忠利進行了對政治組織制度進行大的改革等等善政，一直統治到明治維新。其中作為地方行政的主要制度的手永制度值得大書特書。就是在郡和村中間再作出行政區劃，編成52手永，各手永的惣莊屋統一控制23-30個村。

　　到了幕府末期，藩的財政產生危機，當政者雖然實行了各種的政治改革和產業振興的政策，不久幕藩體制崩潰。

　　明治2年（1869），肥後藩主細川韶邦作了版籍奉還後，肥後藩改為熊本藩，藩主被任命為藩知事。明治4年根據廢藩置縣制度，熊本藩改為熊本縣，人吉藩改為人吉縣，天草當時編入長崎縣。後來，人吉縣和南部一起新設立八代縣。次年，熊本縣改名為白川縣，明治6年與八代縣合併成為白川縣。這時才等一次管轄原肥後國的全部地區。明治9年改名熊本縣。同年發生了士族不滿政府歐化政策的判亂的神風連事變，熊本成了西南的激戰地，這可以說是帶著新時代誕生的陣痛的混亂的時代。之後，在縣政又產生了保守的學校派（國權黨）和改進黨的激烈的對立，一直持續到昭和初期的民政黨和政友會的時代，當時熊本被稱為政爭之縣。由雙方設立的各種教育機構也一直競爭激烈，所以熊本又被稱為教育縣。其後又幾經變革，地方制度漸漸地向地方自治方向發展。明治22年開始實行市制、町村制，熊本市產生。明治29年進行了郡的合併，根據昭和28年公佈的町村合併促進法，進行了市町村的合併。平成3年2月，飽讬郡的4町併入熊本市，形成了現在11市62町21村共94個行政區的格局。